本期內(nèi)容信息來源于器審中心，內(nèi)容總結(jié)了器械中心對企業(yè)咨詢的部分高頻問題。

一、新研制的尚未列入分類目錄的醫(yī)療器械，是否一定要在注冊申報前進行分類界定？ 

依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第十六條：對新研制的尚未列入分類目錄的醫(yī)療器械，申請人可以依照本條例有關(guān)第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊的規(guī)定直接申請產(chǎn)品注冊，也可以依據(jù)分類規(guī)則判斷產(chǎn)品類別并向國務院食品藥品監(jiān)督管理部門申請類別確認后，依照本條例的規(guī)定申請注冊或者進行產(chǎn)品備案。

二、關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗入組病例樣本的常見問題。

1）關(guān)于入組病例要求

臨床試驗中的臨床樣本是指按照臨床試驗方案進行入組的病例,所有入組病例應唯一且可溯源,病例入組應涵蓋產(chǎn)品預期用途及干擾因素,充分考慮產(chǎn)品臨床使用過程中聲稱的適應癥及可能存在的干擾因素。臨床樣本應盡可能使用前瞻性樣本，如有必要可使用部分回顧性樣本，但同樣應能夠?qū)Σ±M行溯源，并建議在臨床試驗方案中說明使用回顧性樣本的理由。

2）關(guān)于總體樣本例數(shù)要求

臨床樣本的總體例數(shù)應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的基本要求。其中陽性樣本、陰性樣本及干擾樣本的分布應能夠滿足各臨床機構(gòu)分別統(tǒng)計及總體統(tǒng)計的要求，能夠充分驗證產(chǎn)品的臨床性能，產(chǎn)品的預期用途應得到有效驗證。

3）關(guān)于聯(lián)檢產(chǎn)品樣本例數(shù)要求

對于多項聯(lián)檢產(chǎn)品，如多項毒品檢測試劑，其臨床樣本應能夠滿足每項待測物的總樣本數(shù)均符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的要求，且樣本分布合理，能夠?qū)υ擁棛z測進行統(tǒng)計分析并驗證其臨床性能。

4）關(guān)于多位點基因突變檢測產(chǎn)品樣本例數(shù)要求

對于多位點基因突變檢測的產(chǎn)品，其臨床總樣本例數(shù)應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的要求，其中每個型別陽性樣本、陰性樣本例數(shù)均應滿足統(tǒng)計學意義，應能充分驗證各型別檢測的臨床性能。對于其中臨床罕見型別，其臨床樣本中陽性樣本可酌情減少，但應確保一定例數(shù)進行較充分的臨床性能驗證。

5）關(guān)于用于罕見病檢測的體外診斷試劑的臨床減免

用于罕見病檢測的體外診斷試劑產(chǎn)品，臨床陽性樣本可酌情減免，臨床總陽性樣本數(shù)應具有統(tǒng)計學意義。

6）關(guān)于臨床樣本類型的要求

樣本類型應與說明書聲稱一致,對于涵蓋不同樣本類型的情況，如果產(chǎn)品聲稱的不同樣本類型具有可比性，如血清、血漿，應以一種樣本類型為主，樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》要求進行臨床試驗，同時增加其他類型樣本與上述樣本比對的臨床試驗，比對樣本例數(shù)應滿足第三類產(chǎn)品至少為200例、第二類產(chǎn)品至少為100例的要求,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗；如不同的樣本類型不具有可比性，一種樣本類型樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》要求，其余樣本類型與對比試劑同樣進行樣本比對，每種樣本類型與上述情況相比酌情增加。

三、如何統(tǒng)計體外診斷試劑定量檢測產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)？

對于定量檢測產(chǎn)品，其臨床試驗結(jié)果應依據(jù)產(chǎn)品的檢測性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結(jié)果是否呈顯著相關(guān)性，定量值結(jié)果是否存在顯著統(tǒng)計學差異。如有可能，建議應考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對總體濃度范圍進行區(qū)間分層統(tǒng)計，對不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進行相關(guān)性分析以更好的驗證兩種試劑的相關(guān)性。

四、產(chǎn)品在進行化學性能研究時，某項化學性能（例如還原物質(zhì)）出現(xiàn)異常，需如何進行評價？

當化學性能研究結(jié)果出現(xiàn)異常時，建議申請人評估異常的原因，綜合評估醫(yī)療器械的安全性。例如涂覆涂層的導管類產(chǎn)品，涂層材料導致還原物質(zhì)測試結(jié)果異常時，建議對不涂覆涂層的產(chǎn)品進行測試，確認其化學性能是否可接受，同時結(jié)合涂層材料的臨床應用史及生物相容性數(shù)據(jù)，綜合評價。

五、確定有源醫(yī)療器械的使用期限應該考慮哪些因素？應提交哪些資料？

1.有源醫(yī)療器械使用期限的確定可考慮以下方面：如高完善性元器件等關(guān)鍵部件的使用期限、使用中的正常運行和單一故障狀態(tài)、使用頻率、使用環(huán)境（腐蝕、磨損、輻射等）、清洗/消毒/滅菌方法、部件維護維修情況、以及前期的經(jīng)驗數(shù)據(jù)等。

2.申請人應提交產(chǎn)品預期使用期限的確定依據(jù)及驗證報告，驗證報告可提供系統(tǒng)/設備的使用期限驗證內(nèi)容，或關(guān)鍵部件的使用期限驗證內(nèi)容，或經(jīng)驗數(shù)據(jù)等。

3.相關(guān)責任方（制造商/使用者）應在產(chǎn)品整個生命周期過程中通過風險分析動態(tài)評價產(chǎn)品的使用期限，安全性降低到風險不可接受的程度時，應停止使用。

六、可吸收止血類產(chǎn)品應提交何種資料證明產(chǎn)品的止血作用機理？

申請人應提交能夠有效證明或闡述該申報產(chǎn)品的止血作用原理的技術(shù)或證明性資料。申請人應詳細闡明申報產(chǎn)品的止血機理，描述產(chǎn)品如何影響止血過程，產(chǎn)品在止血過程中的優(yōu)勢作用，確認該止血機理結(jié)合所申報產(chǎn)品應用是否科學合理。對支持該止血原理的國內(nèi)外研究文獻進行綜述，并提交具體支持該止血原理的相關(guān)科學文獻原文及中文翻譯件。闡明是否已有應用相同止血原理的產(chǎn)品在境內(nèi)外上市，并研究所申報產(chǎn)品是否會可能引起血栓形成、凝血障礙等與其使用相關(guān)的不良反應。

七、三類X射線產(chǎn)品在臨床試驗時要考慮的臨床部位包括哪些？

可以參考《醫(yī)用X射線診斷設備（第三類）產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》。臨床部位包括胸部、腹部、骨與軟組織；若用于造影檢查，部位應增加胃腸道、主動脈、器官臟器血管、冠狀動脈血管（若有）。產(chǎn)品不同臨床部位亦不同。

八、用于顱頜面內(nèi)固定及修補的產(chǎn)品應如何劃分注冊單元？

根據(jù)產(chǎn)品適用范圍和結(jié)構(gòu)組成的不同，可分為顱頜面接骨板系統(tǒng)、顱骨鎖、鈦網(wǎng)、人工顱骨假體等不同的注冊單元。根據(jù)產(chǎn)品組成材料（包括材料牌號）的不同，可分為TC4鈦合金、TC4ELI鈦合金、TC20鈦合金、TA2純鈦、TA3純鈦、TA4純鈦等注冊單元。若產(chǎn)品組成部件材料不同,但作為整體組配或組合使用的產(chǎn)品可按同一注冊單元申報。

九、如何在兩個臨床試驗機構(gòu)開展的醫(yī)療器械臨床試驗，是否需要明確一家作為牽頭單位？

對于在兩個臨床試驗機構(gòu)開展的醫(yī)療器械臨床試驗，若其臨床試驗設計符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中多中心臨床試驗的相關(guān)要求，應當明確一個臨床試驗機構(gòu)作為牽頭單位，并按照同一試驗方案同期開展臨床試驗，以確保在臨床試驗方案執(zhí)行、試驗用醫(yī)療器械使用方面的一致性。上述臨床試驗的統(tǒng)計分析原則和方法可參照多中心臨床試驗的要求進行。由牽頭單位組織匯總兩個臨床試驗機構(gòu)試驗小結(jié)，形成臨床試驗報告，加蓋兩個臨床試驗機構(gòu)印章。

十、單組目標值醫(yī)療器械臨床試驗設計中，目標值的定義和構(gòu)建原則是什么?

與目標值比較的單組設計需事先指定主要評價指標有臨床意義的目標值，通過考察單組臨床試驗主要評價指標的結(jié)果是否在指定的目標值范圍內(nèi)，從而評價試驗器械有效性/安全性。由于沒有設置對照組，單組目標值設計的臨床試驗無法確證試驗器械的優(yōu)效、等效或非劣效，僅能確證試驗器械的有效性/安全性達到專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認的最低標準。

目標值是專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認的某類醫(yī)療器械的有效性/安全性評價指標所應達到的最低標準，包括客觀性能標準（Objective performance criteria，OPC）和性能目標（Performance goal，PG）兩種。目標值通常為二分類（如有效/無效）指標，也可為定量指標，包括靶值和單側(cè)置信區(qū)間界限（通常為97.5%單側(cè)置信區(qū)間界限）。對臨床試驗結(jié)果進行統(tǒng)計分析時，需計算主要評價指標的點估計值和單側(cè)置信區(qū)間界限值，并將其與目標值進行比較。 

目標值的構(gòu)建通常需要全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當數(shù)量病例的臨床研究數(shù)據(jù)，并進行科學分析（如Meta分析）。隨著器械技術(shù)和臨床技能的提高，OPC可能發(fā)生改變，需要對臨床數(shù)據(jù)重新進行分析以確認。

十一、醫(yī)療器械臨床試驗若采用平行對照設計，對照產(chǎn)品的選擇原則是什么？

對于治療類產(chǎn)品，選擇陽性對照時，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認的已上市同類產(chǎn)品。如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品，可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽性對照，其次可考慮標準治療方法。標準治療方法包括多種情形，其中包括藥物治療等。在試驗器械尚無相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應的標準治療方法時，若試驗器械的療效存在安慰效應，試驗設計需考慮安慰對照，此時，尚需綜合考慮倫理學因素。若已上市產(chǎn)品的療效尚未得到臨床公認，試驗設計可根據(jù)具體情形，考慮標準治療方法對照或安慰對照，申請人需充分論證對照的選取理由。

十二、開展平行對照臨床試驗時，如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，是否可選擇相似產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品？

開展平行對照臨床試驗時，如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，可綜合考慮產(chǎn)品設計特征、臨床試驗前研究結(jié)果、風險受益分析、臨床試驗目的、臨床試驗評價指標和隨訪時間等因素，考慮選擇療效和安全性已得到公認、適用范圍與試驗器械相同、臨床試驗設定的評價指標與試驗器械具有可比性的已上市相似產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品。

十三、已有境外醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)的產(chǎn)品，如境內(nèi)也有已發(fā)布的相應產(chǎn)品的臨床試驗指導原則，此時產(chǎn)品境外臨床試驗數(shù)據(jù)是否必須完全滿足境內(nèi)相應指導原則要求？

境外進行的臨床試驗可能符合試驗開展所在國家（地區(qū)）的技術(shù)審評要求，但不一定完全符合我國相關(guān)審評要求。例如進行臨床試驗設計時，有些國家僅要求臨床試驗能夠得出器械性能達到某一觀察終點的結(jié)論。但在我國申報注冊時，可能要求該器械性能達到多個觀察終點才可確認其有效性，且醫(yī)療器械的安全性有適當?shù)淖C據(jù)支持。若國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布特定醫(yī)療器械的技術(shù)審評指導原則中含有對其臨床試驗的相關(guān)要求，該器械境外臨床試驗應考慮有關(guān)要求，存在不一致時，應提供充分、合理的理由和依據(jù)。

十四、接受境外醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)時，是否境外臨床試驗數(shù)據(jù)中一定需要包括華人試驗數(shù)據(jù)？

接受境外醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)時，境外臨床試驗數(shù)據(jù)中不一定需要包括華人試驗數(shù)據(jù)。根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)指導原則》，可能對臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素不僅限于人種差異，需根據(jù)產(chǎn)品特性綜合考慮受試人群差異、臨床試驗條件差異等的影響。雖然已知這些因素客觀存在并會對臨床試驗產(chǎn)生一定的影響，但對各因素影響程度的判定還應結(jié)合擬申報器械的特性、臨床試驗目的等進行。根據(jù)醫(yī)療器械發(fā)展現(xiàn)狀、臨床使用經(jīng)驗、以及對相關(guān)疾病和診療方法的認知，能夠?qū)Υ蟛糠轴t(yī)療器械的臨床試驗數(shù)據(jù)所產(chǎn)生的影響判定出不具有實際臨床意義時，可不要求逐一證明。能夠確定某些因素對臨床試驗數(shù)據(jù)產(chǎn)生有臨床意義的影響時，或難以判定某些因素對臨床試驗數(shù)據(jù)是否產(chǎn)生有臨床意義的影響時，申請人應闡明降低或消除各項差異影響所采用的方法，如可根據(jù)需要考慮進行對受試人群進行亞組設計，或?qū)σ延械呐R床試驗數(shù)據(jù)進行亞組分析。

十五、列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》的醫(yī)療器械是否必須在境內(nèi)開展臨床試驗？

根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》，列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》的醫(yī)療器械，可以根據(jù)本指導原則提交境外臨床試驗數(shù)據(jù)。在遵循倫理原則、依法原則和科學原則的基礎(chǔ)上，境外臨床試驗數(shù)據(jù)如符合我國注冊相關(guān)技術(shù)要求，數(shù)據(jù)科學、完整、充分，可不在境內(nèi)開展臨床試驗。

十六、若注冊產(chǎn)品中包括A和B兩個型號，申辦者是否可選擇典型型號A型號開展臨床試驗？

可以選取典型型號A開展臨床試驗，對于未開展臨床試驗的型號B,應詳述B型號與A型號的相同性和差異性，評價差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響。

十七、體外診斷試劑臨床試驗中如采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究,是否可以委托檢驗？ 

對于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床診斷“金標準”，亦無可比的同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗研究者應依據(jù)現(xiàn)有臨床實踐和理論基礎(chǔ)，建立合理的方法，進行比較研究。對于部分體外診斷試劑，臨床試驗中采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究，這些方法非臨床常規(guī)檢測技術(shù)，需要專門的設備儀器和試驗條件，且臨床試驗機構(gòu)可能不具備相關(guān)檢測條件。對于此類情況，申請人應盡可能選擇具備相應條件的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗，確無檢測條件的部分臨床試驗機構(gòu)可將此部分測試委托給專門的測序機構(gòu)、具備一定檢測資質(zhì)的實驗室進行檢測，并對檢測結(jié)果進行認可。提交臨床試驗機構(gòu)與受委托機構(gòu)的委托證明文件，并評價對比方法的方法學研究和整體質(zhì)量。

十八、臨床檢驗器械臨床試驗設計中計算樣本量時，是否可以參照《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》？

可以，《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》適用范圍明確本指導原則適用于產(chǎn)品組成、設計和性能已定型的醫(yī)療器械，包括治療類產(chǎn)品、診斷類產(chǎn)品，不包括體外診斷試劑。因此，臨床檢驗器械在臨床試驗設計計算樣本量時可以參照該指導原則相關(guān)要求。

十九、通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價時，如果選取其他注冊人的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械進行對比，生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料需不需要獲取同品種醫(yī)療器械注冊人的授權(quán)？

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（總局通告2015年第14號），對于通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行分析評價的要求中，明確數(shù)據(jù)應是合法獲得的相應數(shù)據(jù)。《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)問題的通知》（食藥監(jiān)[2015] 247號）基于數(shù)據(jù)應合法獲得，規(guī)定依據(jù)《導則》第六條開展臨床評價的，如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料，申請人應提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權(quán)書?！夺t(yī)療器械注冊管理法規(guī)解讀之五》對于醫(yī)療器械臨床評價數(shù)據(jù)授權(quán)要求進行了進一步解讀，對于擬使用的同品種醫(yī)療器械非公開數(shù)據(jù)等提出授權(quán)要求，以保證數(shù)據(jù)來源的合法性；使用公開發(fā)表的數(shù)據(jù)，如公開發(fā)表的文獻、數(shù)據(jù)、信息等，不需取得授權(quán)。因此，通過同品種醫(yī)療器械對比進行臨床評價時，若選取其他注冊人的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械，數(shù)據(jù)如果來自公開數(shù)據(jù)、試驗測量、行業(yè)共識等，可不要求提供數(shù)據(jù)使用授權(quán)書。

二十、《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》中關(guān)于同品種醫(yī)療器械的判定，提出十六項對比項目，需要逐項對比嗎？

《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》中提到“與每一個同品種醫(yī)療器械進行對比的項目均應包括但不限于附2列舉的項目”同時指出“若存在不適用的項目，應說明不適用的理由”，附錄2列舉了包括基本原理、安全性標準、符合的國家標準、行業(yè)標準、適用范圍等項目。申請人在進行對比時，應充分考慮產(chǎn)品的設計特點、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍和風險程度等，選擇對比項目并闡述理由，例如超聲理療設備比對應重點考慮設備的結(jié)構(gòu)組成、基本原理、主要性能指標、關(guān)鍵部件（主要指探頭或治療頭）、預期用途等，對于生產(chǎn)工藝、使用方法等，由于生產(chǎn)工藝對該產(chǎn)品的安全有效性的影響可通過其他項目的對比進行評價，使用方法對于同類產(chǎn)品基本相似，可不進行對比。

二十一、某產(chǎn)品從II類升到III類，類別調(diào)整后的產(chǎn)品可采用自身臨床數(shù)據(jù)作為同品種臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價嗎？

可以，但應充分收集其作為II類產(chǎn)品時的上市前和上市后數(shù)據(jù)，進行合理地總結(jié)和分析。主要關(guān)注申報產(chǎn)品是否在正常使用條件下，產(chǎn)品可達到預期性能；與預期受益相比較，產(chǎn)品的風險是否可接受；產(chǎn)品的臨床性能和安全性是否均有適當?shù)淖C據(jù)支持。

二十二、按照同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價時，如檢索不到同品種醫(yī)療器械的臨床文獻怎么辦？

同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)的收集、分析與評價，根據(jù)申報產(chǎn)品設計特點、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍和風險程度的不同，具有不同作用，包括確認同品種醫(yī)療器械的安全有效性是否已得到臨床公認，風險受益是否在可接受范圍內(nèi)；充分識別同品種醫(yī)療器械的臨床使用風險，為申報產(chǎn)品的風險受益分析提供信息；通過臨床數(shù)據(jù)確認非臨床研究的剩余風險；為部分非臨床研究（如臺架試驗）測試結(jié)果的評價提供臨床數(shù)據(jù)等。

同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)除了臨床文獻數(shù)據(jù)，還包括臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)和臨床試驗數(shù)據(jù)，臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)包括已完成的臨床研究數(shù)據(jù)集、不良事件數(shù)據(jù)集和與臨床風險相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)集，其中不良事件數(shù)據(jù)集可以通過監(jiān)管機構(gòu)上市后的投訴、不良事件公開獲取。

此外，申請人還需確認選取的同品種產(chǎn)品是否為同類產(chǎn)品中臨床關(guān)注度較高的、安全有效性已得到公認的產(chǎn)品，以及文獻檢索策略是否恰當，能否保證檢索的全面性。

二十三、第三類高風險醫(yī)療器械臨床試驗審批申請獲批準后，申請人是否可以認為臨床試驗方案同時也獲得批準確認，其可以按提交的臨床試驗方案開展臨床試驗？

第三類高風險醫(yī)療器械臨床試驗審批的定位是依申請做出是否同意開展臨床試驗的決定，目的是保障受試者權(quán)益，審查重點是產(chǎn)品的臨床前研究、臨床受益與風險分析。臨床方案的設計可能會影響到臨床試驗給受試者帶來的風險和受益，因此臨床試驗方案是臨床試驗審批申請的審核內(nèi)容之一。但是，臨床試驗審批程序并不對申請人提交的臨床試驗方案進行最終確認。申請人可以參考醫(yī)療器械臨床試驗審批以及注冊申報過程中與審評審批人員的溝通交流情況，按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》要求對臨床試驗方案進行修訂完善，技術(shù)審評機構(gòu)也會在后續(xù)的審評審批過程中對產(chǎn)品的安全性、有效性進行綜合評價。